Obesidad abdominal y perfil lipídico en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21 hidroxilasa / Abdominal Obesity and Lipid Profile in Patients with 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Suprarenal Hyperplasia

RESUMEN Introducción: Existen discrepancias en relación con el aumento de la adiposidad abdominal de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y la influencia sobre ella de factores clínicos, hormonales y relacionados con la dosis y el tiempo de uso del tratamiento esteroideo. Objetivo: Describir la relación entre la obesidad abdominal, la dosis, el tiempo de tratamiento esteroideo los niveles de andrógenos circulantes y el perfil lipídico en los pacientes tratados por este padecimiento. Métodos: Estudio descriptivo, transversal, que incluyó a todos los niños y adolescentes con hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21 hidroxilasa que recibían tratamiento esteroideo sustitutivo, atendidos en el departamento de endocrinología pediátrica del Instituto Nacional de Endocrinología durante el periodo 2000-2015. Se estudiaron variables clínicas, bioquímicas y hormonales. Para las variables cualitativas se calcularon frecuencias absolutas y porcentajes, media y desviación estándar para las variables cuantitativas. Se evaluaron asociaciones utilizando el coeficiente de correlación de Spearman y la prueba chi cuadrado para evaluar la significación estadística de la posible asociación, considerada cuando p < 0,05. Resultados: Fueron estudiados 29 pacientes, 24 (82,8 por ciento) con sexo social femenino, una edad promedio de 10,9 ± 6,27 años, edad al diagnóstico de 1,9 años ± 2,7 años y edad de inicio del tratamiento 2,03 ± 2,7 años. Las formas clásicas predominaron con 23 pacientes (79,3 por ciento), 11 perdedoras de sal (47,8 por ciento) y 12 formas virilizantes simples, solo 6 correspondieron a las formas no clásicas (20,7 por ciento). En los tres grupos se comprobó adiposidad abdominal incrementada según el índice abdomen/talla (0,52 vs. 0,51 vs. 0,51). La utilización de mayores dosis de esteroides se correlacionó de manera positiva con mayor circunferencia de cintura (p < 0,05) y abdomen (p < 0.01). En 13 (44,8 por ciento) pacientes se comprobó obesidad abdominal y el perfil lipídico mostró valores normales en todos los casos estudiados. Conclusiones: La obesidad abdominal constituye un signo frecuente en los pacientes con HSC. Es preciso monitorear con precisión las dosis de esteroides empleadas, establecer estrategias de seguimiento más completas y estimular estilos de vida saludables, lo que redundará a largo plazo en menores consecuencias cardiometabólicas(AU)

ABSTRACT Introduction: Some disagreement exists concerning the increase in abdominal adiposity in patients with congenital adrenal hyperplasia and the influence of clinical, hormonal and dose-related factors and the time of steroid treatment use. Objective: To identify the presence of abdominal obesity and its relationship with the dose and time of steroid treatment, as well as with the levels of circulating androgens, and describe the lipid profile of these patients. Methods: Cross-sectional and descriptive study that included all the children and adolescents with 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia and who received steroid replacement treatment, treated at the pediatric endocrinology department of the National Institute of Endocrinology, in the period 2000-2015. Clinical, biochemical and hormonal variables were studied. For the qualitative variables, absolute frequencies and percentages; mean and standard deviations were calculated for the quantitative variables. Associations were evaluated using the Spearman correlation coefficient. The chi-square test was used to evaluate the statistical significance of the possible association, considered when p < 0.05. Results: Twenty-nine patients were studied: 24 (82.8 percent) with female social sex, an average age of 10.9 ± 6.27 years, age of diagnosis at 1.9 ± 2.7 years, and age of treatment beginning at 2.03 ± 2.7 years. The classical forms predominated in 23 patients (79.3 percent): 11 salt losers (47.8 percent) and 12 simple virializing forms; only six corresponded to non-classical forms (20.7 percent). In the three groups, increased abdominal adiposity was found, according to abdomen/height index (0.52 vs. 0.51 vs. 0.51). The use of higher doses of steroids was correlated positively with greater circumference of waist (p < 0.05) and abdomen (p < 0.01). In 13 (44.8 percent) patients, abdominal obesity was found, while the lipid profile showed normal values in all the cases studied. Conclusions: Abdominal obesity is a frequent sign in patients with congenital adrenal hyperplasia. It is necessary to monitor accurately the doses of steroids used, establish more comprehensive follow-up strategies, and encourage healthy lifestyles, which will result in fewer long-term cardiometabolic consequences(AU)

Hiperplasia adrenal congênita em mulheres adultas: manejo de antigos e novos desafios / Congenital adrenal hyperplasia in the adult women: management of old and new challenges

Graças ao significativo avanço na conduta e no tratamento de pacientes com as diversas formas de hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 21-hidroxilase (D21OH) durante a infância e a adolescência, essas mulheres puderam atingir a idade adulta. Dessa maneira, o manejo nessa fase tornou-se ainda mais complexo, originando novos desafios. Tanto a exposição continuada à corticoterapia (pelo uso de doses muitas vezes suprafisiológicas), quanto ao hiperandrogenismo (pelo tratamento irregular ou uso de doses insuficientes), pode causar resultados pouco favoráveis à saúde e à qualidade de vida dessas mulheres, como: osteoporose, complicações metabólicas com risco cardiovascular, prejuízos cosméticos, infertilidade e alterações psicossociais e psicossexuais. No entanto, há poucos estudos de seguimento de longo prazo nas pacientes adultas. Nessa revisão procuramos abordar alguns aspectos importantes e mesmo controversos no seguimento de mulheres adultas com D21OH, recomendando a adoção de terapia individualizada e de caráter multidisciplinar, enquanto novos estudos não proponham atitudes mais bem definidas e consensuais visando à melhora da qualidade de vida dessas mulheres.

Due to major improvements in the management and therapy of patients with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency (21OHD) along childhood and adolescence, affected women are able to reach adulthood. Therefore, management throughout adult life became even more complex, leading to new challenges. Both the protracted use of corticosteroids (sometimes in supraphysiologic doses), and excess androgen (due to irregular treatment and/or inadequate dosage) may impair the quality of life and health outcomes in affected adult women, causing osteoporosis, metabolic disturbances with high cardiovascular risk, cosmetic damage, infertility, and psychosocial and psychosexual changes. However, long-term follow-up studies with 21OHD adult women are still required. In this review, we discuss some important and controversial aspects of the follow-up of adult women with 21OHD, and recommend the use of a customized multi-disciplinary therapeutic approach while further studies with these patients do not provide distinct understanding and well-defined attitudes towards better quality of life.

Congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydoxylase/17, 20-lyase deficiency presenting with hypertension and pseudohermaphroditism: first case report from Oman

This is the first report of congenital adrenal hyperplasia [CAH] due to combined 17 alpha-hydroxylase/17, 20 lyase deficiency in an Omani patient who was initially treated for many years as a case of hypertension. CAH is an uncommon disorder that results from a defect in steroid hormones biosynthesis in the adrenal cortex. The clinical presentation depends on the site of enzymatic mutations and the types of accumulated steroid precursors. A 22-year-old woman who was diagnosed to have hypertension since the age of 10 years who was treated with anti-hypertensive therapy was referred to the National Diabetes and Endocrine Centre, Royal Hospital, Oman. The patient also had primary amenorrhea and features of sexual infantilism. Full laboratory and radio-imaging investigations were done. Adrenal steroids, pituitary function and karyotyping study were performed and the diagnosis was confirmed by molecular mutation study. Laboratory investigations revealed adrenal steroids and pituitary hormones profile in addition to 46XY karyotype that are consistent with the diagnosis of CAH due to 17 alpha-hydroxylase deficiency. Extensive laboratory workup revealed low levels of serum cortisol [and its precursors 17 alpha-hydroxyprogesterone and ll'deoxycortisol], adrenal androgens [dehydroepiandrosterone sulfate and androstenedione], and estrogen [estradiol]; and high levels of mineralocorticoids precursors [11-deoxycorticosterone and corticosterone] with high levels of ACTH, FSH and LH. Mutation analysis revealed CYP17Al-homozygous mutation [c.287G>A p.Arg96Gln] resulting in the complete absence of 17 alpha-hydroxylase/17, 20-lyase activity. The patient was treated with dexamethasone and ethinyl estradiol with cessation of anti-hypertensive therapy. A review of the literature was conducted to identify previous studies related to this subtype of CAH. This is the first biochemically and genetically proven case of CAH due to 17 alpha-hydroxylase/17, 20-lyase deficiency in Oman and in the Arab World described in the literature

A young woman with hypogonadism, hypertension and hypokalaemia

We report a case of a 16 years old girl who presented sequentially with primary amenorrhoea, hypertension and hypokalaemia. Eight years later, she was finally diagnosed with 17alpha-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. Previous antihypertensive medications were stopped. Hydrocortisone alone successfully maintained normotension and normokalaemia.

Audit of care of patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-Hydroxylase deficiency in a referral hospital in South India.

We carried out an audit of management of patients with 21-Hydroxylase deficiency CAH who presented to the Department of Endocrinology OPD from 1999 till 2004 and had a minimum follow up of 6 months. Of the 30 patients analysed 24 were girls and 6 were boys. The majority belonged to the Christian community. One third had a history of consanguinity or family history of similar illness. Sex assignment was appropriate in most. Karyotyping was done in half. Half the patients had adequate follow up and 17 OHP measurements. Only 7 out of 30 children had normal height for age. Bone age was done in 16 patients only. Most were on hydrocortisone. The average age of genital surgery was 31 months.

Hiperplasia suprarrenal congénita / Congenital adrenal hyperplasia

La esteroidogénesis suprarrenal es un proceso complejo y secuencial que involucra a una serie de enzimas, las cuales actuando en forma coordinada sobre el colesterol determinan la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides. El término hiperplasia suprarrenal congénita ha sido tradicionalmente usado para denominar al conjunto de alteraciones en la esteroidogénesis suprarrenal que determinan un decremento en la biosíntesis de cortisol. Este hecho determina una elevación compensatoria de ACTH, la cual, al estimular la síntesis esteroidal, lleva a un aumento de la producción de esteroides localizados antes del bloqueo. El resultado final es una diversidad de cuadros clínicos determinados por el déficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo y al exceso de hormonas y metabolitos proximales al bloqueo. Los cuadros más frecuentes de hiperplasia suprarrenal congénita son los déficit de 21 y 11-hidroxilasa, que serán revisados en conjunto con otros déficit enzimáticos de presentación menos frecuente

O espectro das síndromes de hipertensäo esteróide na infância e adolescência / Spectrum of steroidal hypertensive syndromes in infancy and adolescence

Hipertensäo artrial näo é privilégio de adultos. Além de causas renais e vasculares, doenças adrenocorticais ou correlatas devem ser consideradas na investigaçäo da criança e do adolescente hipertensos. O receptor mineralocortidóide (MC) pode ser ativado tanto por MC típicos como pelo cortisol, e mesmo funcionar de maneira autônoma, decorrente de distúrbio nos canais de sódio. Assim hiperatividade MC (hipertensäo, hipocalemia e supressäo de renina) pode resultar do excesso de: (1) aldostrona, (2) deoxicorticosterona e (3) cortisol. O primeiro grupo, denominado hiperaldoteronismo primário (HAP), inclui o adenoma, o carcinoma e a hiperplasia produtora de aldosterona, além de causas familiares: HA supressível por dexametasona (ou tipo I)e o tipo II. O segundo grupo engloba os tumores produtores tanto de DOC , como de andrógenos ou estrógenos, e a produçäo de DOC secundária ao excesso de ACTH (síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 11 beta e 17 alfa-hidroxilases e síndrome de resistência periférica ao cortisol). Na síndrome do excesso aparentete de MC, cortisol age como um MC graças à deficiência congênita ou a inibiçäo (pelo alcaçuz) da enzima 11 beta-hidroxisteróide desidrogenase, responsável pela oxidaçäo do corisol em cortisona. Sódio e fluidos podem ser absorvidos nos túbulos renais de forma inapropriada, tanto na síndrome de Liddle (mutaçöes ativadoras do gene do canal epitelial de sódio) como na de Arnold-Healy-Gordon (onde a hiperreabsorçäo de cloretos e sódio no túbulo renal impede a excreçäo de H+ e K+, produzindo hipertensäo com acidose e hipercalemia). Todo este espectro de doenças adrenais hipertnsivas, apesar d pouco prevalentes, deve ser lembrado com possível causa da hipertensäo que pode ocorrer na infância e adolescência.

Hiperplasia adrenal congênita: deficiência de 17 alfa-hidroxilase / Congenital adrenal hyperplasia: 17 alpha-hydroxylase deficiency

Os autores apresentam um caso de deficiência de 17alfa-hidroxilase, uma forma rara de defeito enzimático responsável pela H.A.C. A primeira descrição deste defeito enzimático foi feita por Biglieri e colaboradores em 1966, existindo cerca de 180 casos atualmente na literatura (defeito parcial ou completo). A paciente relatada apresentava amenorréia primária, ausência de caracteres sexuais secundários e quadro hipertensivo de difícil controle. Durante investigação diagnóstica detectou-se cariótipo 46XY, níveis suprimidos de renina, androstenediona, testosterona e nível bastante elevado de pregnenolona. A paciente foi submetida à orquiectomia bilateral seguindo em acompanhamento clínico com estrógenos conjugados, espironolactona, beta-bloqueador e dexametasona. Encontra-se em pré-operatório para construção vaginal.

Adrenarquia prematura: una entidad benigna aislada o la primera manifestación de una hiperplasia suprarrenal congenita

La adrenarquia prematura es generalmente un proceso benigno pero también puede ser la primera manifestación de hiperplasia suprarreanal congénita (HSC). Para identificar los datos clínicos que aclaran la diferencia entre las dos entidades, se realizó un estudio prospectivo observacional que incluyó 44 niños que consultaron por presentar vello sexual precoz, 27 del sexo femenino y 17 del sexo masculino. En 10 pacientes (23 por ciento) se confirmó el diagnóstico de HSC. Al comparar los datos clínicos entre los dos grupos se encontró que la talla alta para la edad y la maduración ósea acelerada pueden alertarnos que probablemente el vello sexual sea la primera manifestación de alteración enzimática suprarrenal que debe ser confirmada a través de análisis hormonal, así se establece el diagnóstico y el manejo temprano y se evita la talla baja posterior y las demás complicaciones

Tratamiento de la hiperplasia suprarrenal virilizante por deficiencia de la 21-hidroxilasa / Treatment of the virility supradrenal hyperplasia caused by 21-hydroxilase deficiency

El oportuno y adecuado manejo médico de la HSRV por deficiencia de la 21-OH, permite que estos pacientes sobrevivan el período de recién nacido y el primer año de vida. En la peri o pospubertad es frecuente observar signos de hiperandrogenismo que no responden al tratamiento clásico de cortisol a dosis fisiológica y qye es posible controlar con dexametasona (Dex) 0,25 a 0,50 mg nocturna sin efectos colaterales importantes. En este artículo se revisan los criterios actuales de control del tratamiento y se plantea el tratamiento prenatla, cuando existen los recursos adecuados para hacer el diagnóstico prenatal de HSRV, informándose a la madre que ya ha tenido un hijo afectado, que la terapia con Dex 20 ug/kg iniciado en la 5ta. semana de gestación permite evitar o disminuir la malformación intrauterina de los genitales externos de un feto femenino con def de 21-OH

Male pseudohermaphroditism with hypertension due to 17 alpha-hydroxylase deficiency

Um pseudohermafrodita masculino de 14 anos de idade apresentou-se com hipertensäo sistêmica e hipocalemia. Níveis plasmáticos de progesterona, deoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona e 18-hidroxideoxicorticosterona encontravam-se elevados, enquanto os de cortisol, aldosterona e de andrógenos estavam todos reduzidos. Estímulo com ACTH produziu incrementos adicionais nos níveis dos esteróides já elevados mas näo nos de cortisol, aldosterona e andrógenos. Supressäo aguda e prolongada (1 mês) do ACTH endógeno com dexametasona normalizaram os níveis plasmáticos dos esteróides elevados. Estímulo postural näo elevou significativamente os níveis de aldosterona. Estruturas gonadais removidas durante cirurgia revelaram testículos com espessamento da túnica albugínea e atrofia dos túbulos seminíferos. A terapia de reposiçäo prolongada (6 meses) com glicocorticóides e estrógenos normalizou a pressäo sanguínea e os níveis séricos de potássio, e produziu um desenvolvimento mamário adequado.

Hiperplasia congenita da supra-renal na infância: revisäo / Adrenal hyperplasia congenital in childhood: review

É apresentada uma revisäo da literatura sobre os principais aspectos clínicos e fisiopatológicos da hiperplasia congênita adrenal por deficiência da enzima 21-hidroxilase, na infância

Hiperplasia congênita da supra-renal por deficiência da 21 - Hidroxilase: apresentaçäo de 35 casos / Adrenal hyperplasia congenital by deficiency of the 21-Hydroxylases: report of 35 cases

A hiperplasia congênita da glândula supra-renal é resultante da deficiência geneticamente herdada de uma das enzimas envolvidas no processo de esteroidogênese adrenal, mais freqüentemente a deficiência da 21-hidroxilase. Com o objetivo de analisar as formas de apresentaçäo clínica e a evoluçäo desta entidade, foram estudadas 26 crianças do sexo feminino e nove do sexo mamsculino, entre seis meses e dezesseis anos de idade, que apresentavam a forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase. Cinqüenta e quatro por cento do total apresentaram a forma perdedora de sal. Todas as meninas apresentavam genitália ambígua no momento do diagnóstico. Todos os meninos apresenataram genitália masculina normal ao nascimento e quadro de perda de sal ou de pseudopuberdade precoce no momento do diagnóstico. Dificuldade de acesso da populaçäo aos serviços de saúde, e também na execuçäo dos exames complementares necessários para a identificaçäo desse distúrbio e a ausência de formulaçäo dessa hipótese diagnóstica, principalmente para crianças do sexo masculino, foram os principais problemas que impediram um reconhecimento precoce da doenca, em grande parte do grupo estudado. Entre os exames complementares utilizados para o diagnóstico, a avaliaçäo da 17-hidroxiprogesterona e testosterona plasmática e dos 17-cetosteróides urinários foram os de maior utilidade. Uma pesquisa da cromatina perinuclear para a definiçäo do sexo genético, nos casos de genitália ambígua, näo foi decisiva em 48% dos casos avaliados, o que sugere que se tenha muita cautela na análise desse exame complementar. O custo da terapêutica, especialmente pela ausência de comercializaçäo do mineralocorticóide no mercado farmacêutico brasileiro, e a recusa na adoçäo do uso continuado de medicaçäo foram as principais dificuldades encontradas para o tratamento adequado. Sessenta por cento das crianças, acompanhadas por um período de um a oito anos após iniciado o tratamento com esteróides, estäo apresentando crescimento dentro da faixa de normalidade. Quatorze por cento do total de crianças apresentaram um quadro de puberdade precoce, o que representou um importante fator de agravamento de seu prognóstico estatural

Nuevos conceptos en hiperplasia suprarrenal virilizante (HSRV) por bloqueo de la 21-hidroxilasa / New concepts in virilizing adrenal hyperplasia due to 21-hydroscylase blocking

El estudio del haplotipo HLA en una familia, cuando hay un caso conocido de HSRV (perdedora o no perdedora de sal) es útil en la práctica para identificar heterozigotos, portadores sanos de la enfermedad y permite dar consejo genético a las parejas. El haplotipo HLA es útil en el diagnóstico intrauterino de la enfermedad, a partir del estudio del líquido amniótico en embarazadas parientes de un apaciente con HSRV. El haplotipo HLA también puede ser útil para identificar otros pacientes en una familia con un caso de la forma no clásica o post-puberal de la enfermedad y ayuda a hacer un diagnóstico precoz, especialmente en el sexo masculino, en que los signos físicos de esta forma clínica son muy difíciles de detectar. El haplotipo HLA hasta el presente no sirve para identificar enfermos ni portadores en la población general, ya que no funciona como un marcador genético y no hay asociación entre un haplotipo HLA determinado y la enfermedad en la población general. La 17-OHP es útil en el diagnóstico de todas las formas clínicas de HSRV. En el RN la 17-OHP está elevada precozmente y es de gran ayuda, ya que en estos casos los 17KS y el PNT urinario generalmente no se elevan significativamente. La determinación de 17-OHP por RIA en muestras de sangre tomadas en papel filtro pueden ser usadas para el rastreo de la enfermedad en los RN de una población con alta incidência de la afección. El estudio de 17-OHP, después del estímulo con ACTH, puede permitir detectar pacientes con formas no clásicas de la enfermedad e identificar alrededor del 75% de los portadores sanos (heterozigotos). La interpretación cuidadosa de las concentraciones plasmáticas de 17-OHP en dos horarios del día (8 AM y 5 PM) es útil en el control del tratamiento de los pacientes pediátricos. La testosterona plasmática (en mujeres de cualquier edad y en niños entre 1 y 9 años) y la - 4 - androstenediona plasmática (en ambos sexos sin importar edad) son útiles para controlar el tratamiento de estos pacientes si se consideran en conjunto con los criterios clásicos y con otros más recientes que se comentan en esta publicación. La actividad aumentada de renina plasmática en sujetos con HSRV es un criterio biológico moderno para identificar pacientes perdedores de sal, aunque clínicamente nunca hayan presentado crisis de pérdida de sal y para decidir si es necesario agregar mineralocorticoides al tratamiento